Οι εξελίξεις από την ήττα των Περσών μέχρι την ενοποίηση της Ελλάδος υπό τον Φίλιππο Β', η εκστρατεία του Μεγάλου Αλεξάνδρου και η συνακόλουθη διάλυση της Περσικής Αυτοκρατορίας παρουσιάζονται στον δεύτερο τόμο, που αναφέρεται στους ελληνιστικούς και ρωμαϊκούς χρόνους.

Οι πόλεμοι των επιγόνων για τη διεκδίκηση της Μικρός Ασίας μετά τον θάνατο του Μακεδόνα στρατηλάτη δημιουργούν νέα βασίλεια (Πόντος, Βιθυνία, Καππαδοκία, Πέργαμος και Κιλικία), τα οποία καταλύονται ύστερα από την κατάκτηση της περιοχής από τους Ρωμαίους. Κατά τη διάρκεια της pax romana οι μικρασιατικές πόλεις γνωρίζουν την ύψιστη ακμή τους ως προς τον αριθμό και την πολιτιστική τους ανάπτυξη.

Η τέχνη της ελληνιστικής και ρωμαϊκής εποχής εκφράζεται μεγαλόπρεπα στα οικοδομικά προγράμματα των ηγεμόνων και βρίσκει γόνιμο έδαφος για πειραματισμούς και καινοτομίες. Η εγκατάσταση των Γαλατών και η εισβολή των Γότθων τον 3ο αιώνα μ.Χ. συμπληρώνουν το μωσαϊκό των εθνών στην πολυπολιτισμική Μικρά Ασία.

Περιέχονται τα κείμενα:
- Χαράλαμπος Χρυσάφης, "Η εκστρατεία του Μ. Αλεξάνδρου στη Μ. Ασία"
- Κλεάνθης Ζουμπουλάκης, "Τα ελληνιστικά βασίλεια και οι πόλεμοι των επιγόνων"
- Νίκος Γιαννακόπουλος, "Η ρωμαϊκή Μικρά Ασία"
- Κλεάνθης Ζουμπουλάκης, "Άλλοι λαοί στη Μ. Ασία"
- Νίκος Πετρόχειλος, "Τέχνη και μνημεία της ελληνιστικής και ρωμαϊκής περιόδου στη Μ. Ασία"